生体内で安定して機能するアスタチン-211標識法を開発 より有効で安全な核医学治療への応用に期待

東京工業大学、千葉大学、大阪大学放射線科学基盤機構、量子科学技術研究開発機構高崎量子応用研究所の共同研究グループは、生体内で安定して機能するアスタチン-211（²¹¹At）^[用語1]を用いる新しい標識法を開発しました。²¹¹Atはがんやバセドウ病などの治療で行われる核医学治療^[用語2]への応用が期待されるアルファ線^[用語3]という放射線を放出する原子であり、これまでに²¹¹Atを結合した様々な放射性薬剤が開発されています。しかし、従来の薬剤では生体への投与後に、²¹¹Atが脱離してしまうことに伴う正常組織への放射能集積が観察されており、副作用が懸念されていました。本手法により²¹¹Atと炭素の結合が安定化されたことから、今後より有効で安全な治療薬剤の開発への応用が期待されます。

本研究成果は、2021年10月28日（木）午後7時（日本時間）にJournal of Medicinal Chemistry誌に掲載されました。

核医学治療では、放射性核種を結合（標識）した放射性薬剤を生体に投与し、標的部位に集積後放出される放射線によって治療を行います。核医学治療では、従来ベータ線^[用語4]が使用されてきましたが、近年、より効果的で副作用の少ない治療として、アルファ線を使用する治療法が注目されています。アスタチン-211（²¹¹At）は臨床応用が期待されているアルファ線を放出する核種の一つであり、同族元素であるヨウ素と類似した化学的性質を示すことから、放射性ヨウ素標識薬剤の薬剤設計を基にして種々の²¹¹At標識薬剤の開発が研究されています。放射性ヨウ素は核医学画像診断に汎用されており、²¹¹Atと放射性ヨウ素を組み合わせることで、ラジオセラノスティクス^[用語5]が可能となります。

しかし、生体内で安定した放射性ヨウ素の標識手法を²¹¹Atに応用した場合であっても、薬剤から²¹¹Atが脱離していました。脱離した²¹¹Atは、胃や甲状腺、脾臓などに集積することが知られており、このことにより正常組織における副作用が懸念されます。また、標的部位に集積した薬剤から²¹¹Atが脱離し、標的部位から流出することで治療効果が減弱することも懸念されます。このため、安定した²¹¹At結合分子を構築するための標識法の開発が望まれていました。

研究グループは、2つの水酸基（-OHで示される構造）を有するネオペンチル構造^[用語6]を利用して標識した¹²⁵I（図1中の1）、及び²¹¹At標識化合物（図1中の2）が、生体内で安定であることを明らかにしました。まず、¹²⁵Iによってネオペンチル構造を標識した3種の化合物について、脱ハロゲン化を引き起こす生体分子存在下での安定性を検討しました（図1）。その結果、脱ハロゲン化因子として働くシトクロム-P450^[用語7]存在下では、2つの水酸基を有する¹²⁵I標識化合物のみが高い安定性を示しました。また、求核置換反応により脱ハロゲン化を引き起こす内因性求核性分子^[用語8]存在下では、3種の¹²⁵I標識体はすべて高い安定性を示しました。本結果をもとに、²¹¹At標識化合物のそれぞれの条件下での安定性を検討した結果、²¹¹At標識化合物も同様な高い安定性を示すことを明らかにしました。

図1.

異なる組み合わせの置換基を導入した3種類の放射性ヨウ素標識モデル化合物の安定性を検討、最も安定していた化合物の構造（図中の1）を²¹¹Atに展開し（図中の2）、その生体内における安定性を検討した。

続いて、²¹¹At標識化合物のマウス内での安定性を検証するために、標識化合物の体内動態を検討しました。まず、従来法で作製した²¹¹At標識化合物では、胃などの臓器に高い集積が観察されました（図2左赤線）。¹²⁵I標識化合物では、このような集積は観察されませんでした（図2左青線）。さらに、尿中成分を分析することにより、尿中の放射能のほとんどは脱離した²¹¹Atであることを明らかにしました。一方、新しい標識法で作製した²¹¹At標識化合物では、胃などにおける集積量は非常に少ないことを明らかにしました（図2右赤線）。マウスの尿中からは脱離した²¹¹Atは観察されませんでした。さらに、対応する¹²⁵I標識体と類似した体内動態を示すことも明らかにしました（図2右青線）。以上より、新しい標識法により生体内でも非常に安定的な²¹¹At標識化合物を合成できることが示されました。

図2.

2種類の標識法で作製した²¹¹At、及び放射性ヨウ素標識モデル化合物をマウスに投与した後の胃への集積（赤：²¹¹At 、青：放射性ヨウ素）。ネオペンチル構造を利用して作製した²¹¹At標識モデル化合物の集積量は低値であったが（右）、従来法で作製したモデル化合物では胃に高い放射能が観察された（左）。

本研究では、2つの水酸基を有するネオペンチル構造を使用した²¹¹At標識法により生体内でも安定した²¹¹At結合分子を構築できることを実証しました。今後、この²¹¹At標識法を応用することで、より有効で安全な核医学治療用薬剤の開発につながることが期待されます。また、本検討では、²¹¹At標識体と放射性ヨウ素標識体が類似した体内動態を示したことから、対応する標識薬剤の組み合わせによるラジオセラノスティクスへの応用も期待できます。

本研究は、千葉大学グローバルプロミネント研究基幹、科学研究費助成事業（19K08222）の支援により遂行されました。また本研究で使用した²¹¹Atは、科学研究費助成事業（16H06278）の助成を受けた短寿命RI供給プラットフォームによって供給されました。