ポリープの大腸がん化に腸内細菌が関係していた 家族性大腸腺腫症（FAP）から知る大腸がん発生のメカニズム

東京工業大学 生命理工学院の山田拓司准教授と大阪大学大学院 医学系研究科の谷内田真一教授と、京都府立医科大学の石川秀樹特任教授、国立がん研究センター中央病院の斎藤豊 内視鏡科長らの研究グループは、家族性大腸腺腫症（FAP）に特徴的な腸内環境を明らかにし、ポリープから大腸がんに至る腸内細菌変動を明らかにしました。

FAPはまれな遺伝性疾患で、大腸にポリープが100個以上でき、いずれはポリープががん化する病気です。標準的な治療法は20歳代で大腸（亜）全摘術^[用語3]を行うことですが、手術後は頻回な水様便、脱水など併発症があります。研究グループは、大腸（亜）全摘術に代わる治療法として、定期的（4〜12ヵ月ごと）に内視鏡を用いてポリープを徹底的に切除する「徹底的ポリープ摘除術」を開発し、臨床試験を行ってきました（図2）。

他方、これまでFAPの腸内環境は明らかになっていませんでした。FAPのポリープはがん化することが多いため、経時的に腸内環境を観察することができれば、「ポリープからがん」になる過程を「短いタイムスパン」でとらえることが出来ます。

今回、研究グループは、徹底的ポリープ摘除術を受けたFAP患者さんを対象に、経時的に腸内環境を観察しました。その結果、腸内細菌の種類に大きな変動がある時に発がんすることを解明しました。この変化は、FAP患者に限らず一般の人でも同様に当てはまるものであると考えられることから、腸内細菌叢を経時的に観察することで大腸がん予防が期待されます。

本研究成果は、英国科学誌「Gut」に、8月1日（木）に公開されました。

A. 大腸がんが発症しなかった患者 B. 大腸がんが発症した患者（細菌の属レベルで分類）

大腸ポリープは多くの方が持っている病気です。大腸ポリープは長い年月（約10〜20年）を経て大腸がんになることが知られています（大腸多段階発がんモデル^[用語4]）。したがって、ポリープが大腸がんになる腸内環境をとらえるためには長い年月が必要でした。

FAPのポリープは短期間でがん化することが多いため、経時的に腸内環境を観察することで「ポリープからがん」になる過程を「短いタイムスパン」でとらえることが出来ます。

また、大腸がんの発がんには環境要因も作用します。たとえば、双子のFAP患者さんでは、ポリープの数や発がん時期は異なります。これは環境因子（食生活、タバコ、アルコールなど）による影響と考えられています。FAPの大腸がんと一般的なポリープから大腸がんができる遺伝子異常は同じですので、FAP患者の環境因子（腸内細菌など）を調べることで、大腸がんになりやすい腸内環境の理解が深まります。

研究グループは、希少な遺伝性疾患FAPのうち大腸（亜）全摘術を受けていないFAP患者さんに研究の協力をお願いしました。これらの患者さんは国立がん研究センター中央病院や医療法人いちょう会石川消化器内科で「徹底的ポリープ摘除術」を定期的（4〜12ヵ月）に行っています。

まずFAP患者さんの腸内細菌叢を健常者の腸内細菌叢と比較しました。興味深いことに健常者では大腸内にはほとんど存在しない大腸菌（Escherichia coli）がFAP患者さんにおいて非常に増えていることが明らかとなりました（図3）。

FAP患者さんには定期的な「徹底的ポリープ摘除術」ごとに採便を依頼し（多い患者さんで10回）、定期的に腸内細菌叢の変化を観察しました。多くのFAP患者さんでは腸内細菌叢の変動はあまりみられませんでした。一方でポリープの組織学的悪性度（大腸腺腫が大腸がんになること）が変化するFAP患者さんでは、腸内細菌叢の変動が大きいことが明らかとなりました（図1）。

FAPはまれな遺伝性の病気です。しかし、FAP患者さんの前がん病変（ポリープ）から大腸がんになるメカニズムは一般的なポリープと同じです。FAPという疾患を研究することで「ポリープからがん」になる過程を「短いタイムスパン」でとらえることができ、大腸がんの発症機構の解明が大きく進みます。解明が進めば、大腸がんの原因となる細菌を特定し、それを制圧することで大腸がんの予防が期待できます。